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中國(guó)科學(xué)院8月8日向媒體發(fā)布消息說(shuō)，該院上海藥物研究所(上海藥物所)科研人員最近在藥物基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得一項(xiàng)重要突破，可為系列疾病創(chuàng)新藥物研發(fā)開(kāi)辟了全新的思路和途徑。
由中國(guó)科學(xué)院上海藥物所徐華強(qiáng)研究員、段佳研究員和楊德華研究員共同領(lǐng)導(dǎo)完成的這一藥物研究成果論文，近日在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)雜志上發(fā)表，他們?cè)趪?guó)際上研究發(fā)現(xiàn)第一個(gè)高分辨率G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)——神經(jīng)降壓素受體(NTSR1)與GPCR激酶(GRK)2型(GRK2)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示GRK2識(shí)別和調(diào)控GPCR的詳細(xì)分子機(jī)制，并通過(guò)結(jié)構(gòu)解析，首次發(fā)現(xiàn)一個(gè)全新的GPCR偏向性配體結(jié)合口袋，為臨床開(kāi)發(fā)靶向GPCR的偏向性藥物分子開(kāi)辟了全新的思路和途徑。中國(guó)科學(xué)院院士饒子和稱其為“GPCR領(lǐng)域又一個(gè)里程碑式成果”。
據(jù)介紹，作為一類廣泛存在于人體細(xì)胞膜上的膜受體，GPCR是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)分子，其參與調(diào)控人體幾乎所有的生命活動(dòng)過(guò)程，從化學(xué)感知，包括視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)，到內(nèi)分泌分子相關(guān)的調(diào)節(jié)，包括神經(jīng)傳遞、免疫調(diào)節(jié)、代謝調(diào)節(jié)等，人體基因組能編碼超過(guò)800個(gè)GPCR。目前，獲準(zhǔn)上市的臨床藥物中，約三分之一的藥物作用于GPCR發(fā)揮治療作用，GPCR被認(rèn)為是新藥研發(fā)領(lǐng)域中最重要，也是最有應(yīng)用前景的藥物靶點(diǎn)之一。
在本次研究中，段佳研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列技術(shù)手段，最終成功解析第一個(gè)高分辨率GPCR與GRK2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。結(jié)合細(xì)胞水平的突變實(shí)驗(yàn)，首次闡明GRK2識(shí)別和調(diào)控NTSR1的詳細(xì)分子機(jī)制。這些研究成果是GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域又一個(gè)重大突破，并有可能改進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)從而改善患者的治療療效。該研究提供了神經(jīng)降壓素受體NTSR1、GRK2和偏向性配體(SBI-553)之間互作的詳細(xì)結(jié)構(gòu)分析，為開(kāi)發(fā)更精確、效果更好地針對(duì)GPCR的新藥物奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，從而對(duì)開(kāi)發(fā)治療一系列疾病，包括癌癥、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的創(chuàng)新藥物具有重大意義。
徐華強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專注于生物大分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析及功能研究，特別是在GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的研究中積累大量經(jīng)驗(yàn)，本項(xiàng)研究正是在該團(tuán)隊(duì)十年研究基礎(chǔ)上，通過(guò)進(jìn)一步發(fā)展一系列先進(jìn)技術(shù)手段，首次成功解析高分辨率的GPCR-GRK復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域現(xiàn)存的一個(gè)最為關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題，即GPCR如何受GRK識(shí)別和調(diào)控。同時(shí)，這次研究中使用的多種技術(shù)方法結(jié)合單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，也將為今后研究其他生物多元?jiǎng)討B(tài)復(fù)合物提供重要的啟發(fā)和指導(dǎo)依據(jù)，從而推動(dòng)整個(gè)生物大分子多元?jiǎng)討B(tài)復(fù)合物研究的進(jìn)程。
中國(guó)科學(xué)院上海藥物所稱，本次研究中首次揭示SBI-553結(jié)合于受體胞內(nèi)側(cè)的疏水口袋中，與此前所有小分子結(jié)合口袋均不同，這為今后開(kāi)發(fā)靶向GPCR的新型偏向性藥物開(kāi)辟了全新的思路和途徑。此外，本研究還首次闡明SBI-553實(shí)現(xiàn)偏向性激活受體(arrestin)通路的結(jié)構(gòu)機(jī)制，這與徐華強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)早前揭示G蛋白偏向性配體的作用機(jī)制相結(jié)合，極大促進(jìn)學(xué)界對(duì)GPCR偏向性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的理解與認(rèn)識(shí)，為今后開(kāi)發(fā)靶向GPCR的偏向性藥物分子夯實(shí)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
