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近年醫(yī)院旺盛的檢測(cè)需求與IVD（in vitro diagnostic products，體外診斷產(chǎn)品）企業(yè)增長(zhǎng)放緩形成鮮明對(duì)比，中低端產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。我們認(rèn)為兩類(lèi)企業(yè)能在大浪淘沙中勝出，一類(lèi)是優(yōu)質(zhì)渠道掌握者，一類(lèi)是高新技術(shù)開(kāi)拓者。質(zhì)譜作為臨床檢測(cè)中逐步興起的高端領(lǐng)域，代表后者的聲音，未來(lái)有望為中國(guó)IVD市場(chǎng)注入新活力，被稱(chēng)為下一個(gè)臨床檢測(cè)的百億藍(lán)海，來(lái)自SDi的新報(bào)告指出，未來(lái)五年臨床質(zhì)譜市場(chǎng)將以7.6%的速度增長(zhǎng)。盡管行內(nèi)知名的質(zhì)譜生產(chǎn)廠家如賽默飛世爾、SCIEX、沃特世、鉑金埃爾默均為進(jìn)口，壟斷了核心技術(shù)，占據(jù)著國(guó)內(nèi)主要市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的ICL（第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室）如迪安、金域等，和儀器生產(chǎn)廠家如安圖等開(kāi)始在質(zhì)譜領(lǐng)域加大投入，取得了明顯進(jìn)步。2019年3月14日，安圖生物“全自動(dòng)微生物質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)Autof ms1000”出口韓國(guó)，標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀開(kāi)始進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)。
一、臨床質(zhì)譜國(guó)外應(yīng)用成熟，國(guó)內(nèi)迎頭趕上
質(zhì)譜技術(shù) （mass spectrometry） 是通過(guò)對(duì)化合物分子進(jìn)行電離，生成不同質(zhì)荷比（m/e）的離子，經(jīng)加速電場(chǎng)的作用進(jìn)入質(zhì)量分析器。在質(zhì)量分析器中，再利用電場(chǎng)和磁場(chǎng)使發(fā)生相反的速度色散，將它們分別聚焦而得到質(zhì)譜圖。質(zhì)譜圖中的橫坐標(biāo)表示離子的質(zhì)荷比值，縱坐標(biāo)表示離子流的強(qiáng)度。
臨床上應(yīng)用相對(duì)成熟的質(zhì)譜技術(shù)主要應(yīng)用于微生物鑒定、核酸檢測(cè)和蛋白質(zhì)分析等領(lǐng)域，分別是微生物質(zhì)譜、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）和核酸質(zhì)譜（MALDI-TOF）。其中技術(shù)難度較高的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)主要由國(guó)外質(zhì)譜廠商巨頭如SCIEX、Waters、賽默飛世爾、島津、安捷倫、布魯克等所壟斷。MALDI-TOF和微生物質(zhì)譜領(lǐng)域已有部分國(guó)內(nèi)廠家取得明顯進(jìn)展，包括安圖生物、毅新博創(chuàng)和融智生物等。
在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，基于質(zhì)譜技術(shù)開(kāi)發(fā)出的臨床檢測(cè)項(xiàng)目已有數(shù)百項(xiàng)。我國(guó)目前仍處于起步階段，知名第三方檢測(cè)公司金域檢驗(yàn)?zāi)壳疤峁┑呐R床質(zhì)譜服務(wù)項(xiàng)目只有70余項(xiàng)；但覆蓋面已經(jīng)比較廣泛，包括微生物鑒定、生化檢驗(yàn)（激素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)、遺傳性疾病檢測(cè)、營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)等） 和分子生物診斷 （蛋白組學(xué)、核苷酸多態(tài)性、代謝組學(xué)）。
臨床質(zhì)譜技術(shù)在美國(guó)的成熟發(fā)展，除了要?dú)w功于上下游供應(yīng)產(chǎn)業(yè)如SCEIX、Agilent等廠家的成熟服務(wù)體系和整個(gè)行業(yè)協(xié)會(huì)的推動(dòng)，更離不開(kāi)行業(yè)政策環(huán)境的支撐。美國(guó)采用了有效兼顧監(jiān)管和鼓勵(lì)創(chuàng)新的LDT （Laboratory Developed Test）模式。該模式下，只要是有臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（CLIA）執(zhí)照的實(shí)驗(yàn)室，其研發(fā)的產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)就可以合法進(jìn)入臨床，合理收費(fèi)。實(shí)驗(yàn)室取得 CLIA標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)認(rèn)證后，檢測(cè)結(jié)果即可用于指導(dǎo)臨床診療。該管理方式自實(shí)施以來(lái)，得到了患者、醫(yī)院、第三方臨檢中心、保險(xiǎn)公司的廣泛認(rèn)可，目前美國(guó)有近 25萬(wàn)個(gè)CLIA實(shí)驗(yàn)室。
我國(guó)LDT實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放有限，2017年10月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委臨檢中心和中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)組織臨床質(zhì)譜領(lǐng)域的專(zhuān)家共同起草，在中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的《液相色譜-質(zhì)譜臨床應(yīng)用建議》，從而使質(zhì)譜在臨床應(yīng)用上有章可循，行業(yè)規(guī)范尚在初步建立中。
二、新生兒遺傳代謝病市場(chǎng)巨大
目前，全國(guó)已有40多家醫(yī)院和醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)已開(kāi)展串聯(lián)質(zhì)譜法遺傳代謝病檢測(cè)的技術(shù)，這些機(jī)構(gòu)主要集中在長(zhǎng)江三角洲、珠三角、京津等地區(qū)的婦幼保健院。新華醫(yī)院、浙江兒童、廣州婦幼等是首批采用這一技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。其它綜合性三甲醫(yī)院如北京協(xié)和醫(yī)院，上海中山醫(yī)院主要應(yīng)用范圍為激素類(lèi)物質(zhì)的檢測(cè)，包括血漿間甲腎上腺素類(lèi)物質(zhì)、甲氧酪胺、尿兒茶酚胺、17羥α孕酮、25羥基維生素D及治療藥物濃度等的相關(guān)檢測(cè)。LC-MS相比于傳統(tǒng)免疫方法，靈敏度更高，能夠達(dá)到pg/mL的水平，傳統(tǒng)方法受制于標(biāo)準(zhǔn)曲線檢測(cè)限的原因遠(yuǎn)達(dá)不到該水平。同時(shí)質(zhì)譜法是通過(guò)被檢測(cè)物的荷質(zhì)比進(jìn)行精確定量的，與傳統(tǒng)方法相比，特異性更好，準(zhǔn)確性更高。
在新生兒篩查領(lǐng)域，珀金埃爾默（PerkinElmer）的和廣州市豐華生物的試劑盒產(chǎn)品均取得三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)證。其中，PerkinElmer與儀器開(kāi)發(fā)商Waters強(qiáng)強(qiáng)合作，研發(fā)的Neobase非衍生化試劑盒與Waters的ACQUITY UPLC TQD系統(tǒng)（均通過(guò)CFDA認(rèn)證）配套使用，這一組合也逐漸被業(yè)界認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”。其試劑盒產(chǎn)品能對(duì)琥珀酰丙酮、11種氨基酸和31種肉堿進(jìn)行測(cè)量。廣州市豐華生物采用的氨基酸、肉堿試劑盒與AB Sciex的API 3200MDTM（均通過(guò)CFDA認(rèn)證）配套。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示：截止2018年，PerkinElmer累計(jì)為國(guó)內(nèi)超過(guò)1億新生兒使用進(jìn)行疾病篩查，篩查出8.6萬(wàn)名出生缺陷兒。
根據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)出生缺陷率總發(fā)生率高達(dá)5.6%，每年新增出生缺陷病例高達(dá)90萬(wàn)之多，新生兒篩查市場(chǎng)滲透率不到1/3，按國(guó)內(nèi)平均收費(fèi)250元/次，潛在市場(chǎng)規(guī)模空間為20~30億元。但由于質(zhì)譜儀200-300萬(wàn)昂貴的購(gòu)置成本，較高的技術(shù)門(mén)檻等原因，還需要一段時(shí)間的市場(chǎng)培育。
三、串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)-維生素D檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)
維生素D是一種脂溶性類(lèi)固醇，作為一種激素物質(zhì)，參與維持了血液中正常的鈣和磷濃度，對(duì)于骨骼的形成和功能也不可缺少。25-羥基維生素作為維生素D的主要代謝形式，半衰期長(zhǎng)，且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，測(cè)定血清中25OHD的含量是評(píng)價(jià)人體中維生素D的最佳指標(biāo)。25OHD包括25OHD2和25OHD3。
25OHD的檢測(cè)方法較多，主要包括基于色譜的高效液相色譜法（HPLC）和液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MS/MS），和基于抗原抗體結(jié)合的免疫學(xué)方法，包括放射免疫、酶聯(lián)免疫（ELISA）、化學(xué)發(fā)光法等。免疫方法中，放免檢測(cè)由于存在放射污染，目前已基本被淘汰。ELISA方法手工操作，結(jié)果易受人為因素影響。所以目前臨床多采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法和質(zhì)譜法。傳統(tǒng)方法的局限性在于不能同時(shí)確定25OHD2和25OHD3的含量，串聯(lián)質(zhì)譜法能同時(shí)準(zhǔn)確測(cè)定25OHD2和25OHD3的濃度，被公認(rèn)為是25OHD檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。
研究表明，妊娠期婦女維生素D的需求量需增加4-5倍才能滿(mǎn)足胎兒骨骼生長(zhǎng)和對(duì)鈣的額外需求，更易出現(xiàn)維生素D缺乏，目前已被納入常規(guī)孕前檢查中，每次收費(fèi)根據(jù)方法學(xué)不同收費(fèi)為100-300不等。維生素D缺乏在老年人中也比較常見(jiàn)，被多家體檢機(jī)構(gòu)納入常規(guī)體檢項(xiàng)目，預(yù)估維生素D檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模為30億元左右。目前國(guó)內(nèi)取得NMPA注冊(cè)證的國(guó)內(nèi)公司近60個(gè)，但方法學(xué)以Elisa，化學(xué)發(fā)光為主，僅可力梅塔取得質(zhì)譜平臺(tái)維D質(zhì)控品的注冊(cè)證。國(guó)外廠家如羅氏，雅培，西門(mén)子注冊(cè)的NMPA注冊(cè)試劑盒同樣基于免疫分析技術(shù)，僅SCIEX取得唯一一個(gè)通過(guò)FDA批準(zhǔn)的LC-MS維生素D測(cè)定試劑盒——Vitamin D 200M Assay。
四、微生物質(zhì)譜廠家開(kāi)始井噴
微生物檢測(cè)屬于IVD的一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，是對(duì)感染性疾病的病原體或代謝物進(jìn)行檢測(cè)分析，在臨床上通常用于輔助診斷，判斷感染類(lèi)型、指導(dǎo)用藥，鑒定環(huán)節(jié)越準(zhǔn)確，診斷結(jié)果和治療方案選擇越恰當(dāng)。如果沒(méi)有微生物檢測(cè)，醫(yī)生傾向于過(guò)度用藥，或重復(fù)試藥，可能導(dǎo)至微生物耐藥性或病情延誤。
傳統(tǒng)檢測(cè)方法分為染色法、培養(yǎng)法、非培養(yǎng)法三種，由于血培養(yǎng)的陽(yáng)性率低，前處理時(shí)間較長(zhǎng)。日本島津公司的田中耕一開(kāi)發(fā)的用于生物大分子質(zhì)譜分析的軟解吸電離方法于2002年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。MALDI-TOF-MS（基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜）開(kāi)始接受廣泛關(guān)注。2012年開(kāi)始，法國(guó)梅里埃公司率先拿到美國(guó)FDA微生物鑒定認(rèn)證之后，MALDI-TOF MS迅速在臨床市場(chǎng)鋪開(kāi)。國(guó)外已經(jīng)裝機(jī)超過(guò)4000臺(tái)。業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)總裝機(jī)量在2000—5000臺(tái)，市場(chǎng)規(guī)模在40—100億元。
國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上MALDI-TOF MS儀器的品牌有梅里埃、布魯克、島津、毅新博創(chuàng)、江蘇天瑞（廈門(mén)質(zhì)譜）、融智生物、廣州禾信、東西分析、珠海美華、珠海迪爾、安圖生物和復(fù)星醫(yī)藥共13家。梅里埃、布魯克兩家仍占絕對(duì)的主導(dǎo)地位，國(guó)內(nèi)僅安圖生物和毅新博創(chuàng)兩家取得注冊(cè)證，裝機(jī)量仍為個(gè)位數(shù)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)未到白熱化。由于起步較晚，國(guó)產(chǎn)微生物質(zhì)譜還有一段路要走。
結(jié)語(yǔ)：
臨床質(zhì)譜應(yīng)用范圍廣闊，可在生化、免疫、微生物、分子等多領(lǐng)域?qū)鹘y(tǒng)方法學(xué)進(jìn)行替代。比傳統(tǒng)診斷技術(shù)更具靈敏性、特異性和準(zhǔn)確性，且具有高通量、高效率和低成本的優(yōu)勢(shì)。雖然國(guó)內(nèi)距離國(guó)外無(wú)論是產(chǎn)品還是市場(chǎng)情況尚有差距，但從目前的快速發(fā)展的勢(shì)頭來(lái)看，臨床質(zhì)譜很有可能成為下一個(gè)體外診斷領(lǐng)域的引爆點(diǎn)。
